l543 Macaristan Seferi Budin'den dönen ve kışı Edirne'de geçiren Kanunî, İstanbul'a geldiğinde Ferdinand'ın elçileri gelerek eski isteklerini tekrarladılar. Buna göre Avusturya elçisi, Macaristan'in terk edilip kendilerine verilme karşılığında senede l00.000 duka altın vergi vermeyi taahüd ediyordu. Fakat Osmanlı Pâdişahi Kanunî böyle bir teklife sıcak bakmadığından elçi, 9 Ekim l542'de geri dönmüştü. Bu arada Ferdinand, değişik milletlerden müteşekkil ve takriben 80.000 kişilik bir ordu topa mis bulunuyordu. Ferdinand'ın bu büyük hareketini Fransız elçisi vasıtasıyla haber alan Osmanlılar, Budin'e yardim göndermek için derhal hazırlıklara başlarlar. Tuna'yı takiben Peşte önlerine gelen bu büyük ordu, 8.000 kişilik bir kuvvet tarafindan müdafaa edilen kaleyi muhasara altına alır. Osmanlı kuvvetlerine göre sayıca kat kat üstün olan bu ordu, yedi günlük bir kuşatmadan sonra Kanuni'nin büyük bir ordu ile gelmekte oldugu haberini alınca bozguna uğrayıp geri çekilmek zorunda kalır. Peşte muhasarasının duyulması üzerine gerekli hazırlıklarını tamamlayan Kanunî Sultan Süleyman, yanında oğlu Şehzâde Bâyezid oldugu halde 18 Muharrem 950 (23 Nisan 1543)'de İstanbul'dan Macaristan üzerine hareket eder. Bu sırada önden gönderilen Osmanlı kuvvetleri ile hudur beyleri, Pojega civarındaki bazı kaleleri, Nana ve Valpo gibi önemli iki kaleyi zapt ettikten sonra Siklos'u kuşatırlar. Bu sıralarda Ösek'e gelmiş bulunan Kanunî, Siklos'un kuşatılmasına yardıma gider. Böylece kale 8 Temmuz l543'te alınır. Bu arada Peçs (Peçuy) şehri de teslim olmuştu. Bundan sonra Kanunî Budin'e gelir. Gerekli malzemelerin yetişmesi üzerine daha önce Osmanlılar tarafindan feth edilen ve bilahare tekrar Avusturyalılar tarafindan zapt edilen Estergon üzerine varılır. Kuşatma altındaki kalenin müdafileri teslim teklifini kabul etmediklerinden şiddetli bir muharebe baslar. Dayanamayacaklarını anlayan kaledekiler, bir heyet göndererek l0 Ağustos l543'te teslim olurlar. Estergon'un fethi ile sonuçlanan bu seferde Ferdinand'ın elinden eski Macar krallarının merkezi olan Gran (Estergon) ve Budin'in güney - batısında Macar krallarının kabirlerinin bulunduğu Istoni Belgrad (Stulvaysenburg) ile Drava nehri üzerindeki Valpo, Siklos ve Tata gibi yerler alınır. Böylece bu harekât sonucunda Budin'in emniyeti için civardaki kalelerin zaptı ve eyalete ilhakı gerçekleşmiş olur. Kanunî, İstanbul'a dönüş sırasında Saruhan sancakbeyi olan oğlu Mehmed'in Manisa'da vefat ettiği haberini alarak büyük bir üzüntü ile sarsılır. Bu yüzden mateme bürünür. İstanbul'a gedikten sonra da oğlunun nâşının Manisa'dan İstanbul'a getirilmesini emrederek l8 Saban'da Bâyezid Camii'nde bütün İstanbul halkı ile birlikte cenaze namazını eda eder. Yine Pâdişah'ın emir ve arzusu üzerine cenaze, Şehzade Camii yanındaki hazireye defn olunur. Kanunî'nin zafer sevincini yasayamamasının sebebi olan Şehzâde'nin ölümü ile ilgili belge, onun ölümünü su ifadelerle nakleder: "Şehzâde-i saidu'l-baht Sultan Mehmed, Estergon Belgrad ve nice kal'alar fethi için müjdegâneye gelen ağa ki, sene 950 ve Saban'ın gurresinde (ilk günü) vaki olan Çarşamba günü gelüp donanma oldugu gün hasta olup altı gün sahibfiras (yatakta yatıp) yedinci sülesa (Salı) gecesi fevt olup azim matem olup mah-i mezburun (belirtilen ay) dokuzuncu Çarşambası günü Lala Pasa, Defterdar İbrahim Çelebi ve nice ağalar İslambol'a maiyetin alıp gittiler. "