Kale, 1594'de Arşidük Mathias, 1595 yılında da Prens Mansfeld tarafından kuşatıldı. Sancakbeyi Şahinoğullarından Kara Ali Bey, kaleyi savunmak üzere gerekli tedbirleri alırken, Anadolu Beylerbeyi Lala Mehmed Paşa ile Bolu Sancakbeyi Şemsi Paşazade Mahmud Paşa kaleye girmişlerdi. Estergon'a yardım için gelen Serdar-ı Ekrem Sinan Paşazade Mehmed Paşa komutasındaki Osmanlı ordusu 4 Ağustosta gelmişti. Yanık Sancakbeyi Osman Paşa'nın, yanındaki 4000 kişilik askerle Tepedelen'de Avusturyalılara yenilmesi üzerine Serdar-ı Ekrem Mehmed Paşa çekilmek zorunda kaldı. Estergon Sancak Beyi, Macar komutanlarından Nadasdy Ferenc ile Pallfy Miklös'u çağırarak müzakerelere girişti. Taraflar anlaşamayınca Estergon kuşatması bir kat daha artırıldı. Kale kendisini savunmakta iken Estergon şehri Avusturyalılar tarafından işgal edildi. Bu savaşlar sırasında Kara Ali Bey şehit düştü. Kaleye kapanan Osmanlıların komutasını Anadolu Beylerbeyi Lala Mehmed Paşa üzerine almıştı. Kalede içecek bir damla su kalmadığı halde, düşman günde 1600 gülle atmakta idi. Bu durumda padişahtan yardım isteğinde bulunan Lala Mehmed Paşa, Osmanlı ordusunun yardım edemeyeceğini anlayınca, Estergon Kalesi'ni teslim etmek üzere Şemsi Paşazade Mahmud Paşa'yı görevlendirdi. Paşa'nın maiyetine verilen Peçuyhı (Peçevî) İbrahim Efendi ile Ahmed Çelebi Nadasdy ve Pallfy ile yapılan görüşmelerden sonra Osmanlıların bütün eşyaları, kadın ve çocuklarıyla birlikte yaralılarını da imparatorun gemileriyle taşımak ve Vişegrad'a kadar götürmek şartıyla anlaştılar. Kadın ve çocuklarla beraber 500 Osmanlı askeri ve yaralılar 40-50 gemi ile Vişegrad'a gönderildikten sonra Lala Mehmed Paşa da yaralı olduğu halde Estergon'u Avusturyalılara teslim etti. Estergon'un yeniden Osmanlı hakimiyetine girmesi, Lala Mehmed Paşa'nın sadrazamlığı devresine rastlar. 1604 yılında Lala Mehmed Paşa ilk defa sadrazam olarak Budin'e geldiğinde Vac, Peşte ve en son Estergon Kalesi'ni kuşatmışsa da, Yeniçeri Ağası Nakkaş Hasan Paşa'nın idaresizliği yüzünden bir sonuç alınamamıştı. Sadrazam, ertesi yıl Ösek'de topladığı divanda seferin amacını tayin ettikten sonra, Bosna Beylerbeyi'nin Budin'den getirdiği malzemeyi askere dağıtmış ve 30 Ağustos günü ordu-yı hümayunla Estergon önüne varmıştı. Lala Mehmed Paşa, önce Ciğerdelen ve Tepedelen istihkamlarını kuşatmış ve Vişegrad'ın düşmesi üzerine Bosna Beylerbeyi Hüsrev, Budin Beylerbeyi Mustafa paşaları, bu iki istihkamı fethe memur etmişti. Üç hücumdan sonra bu istihkamlar düşünce Mehmed Paşa, bu defa kalenin su kulesi üzerine yönelmişti. Altı günlük bir kuşatmadan sonra girişilen taarruz beklenen sonucu vermiş ve Estergon'u savunanlar teslim olmak zorunda kalmışlardır. Estergon'u teslim almak yine Peçevi İbrahim Efendi'ye nasip olmuş, kale muhafızlarından bir kısmı burasını terkederken Fransızlar, Osmanlı hizmetine girerek burada kalmışlardı. 1606'da imzalanan Jitva Antlaşması ile Estergon tekrar Osmanlı İmparatorluğu toprakları arasında, Budin beylerbeyliğine bağlı bir sancak olarak teşkilatlandırılmıştır. 1663 yılında Fazıl Ahmed Paşa'nın Uyvar seferinde, Estergon ve çevresi yeniden savaş alanı oldu. Fazıl Ahmed Paşa Estergon'a gelerek burada son hazırlıklarını tamamladı. 1000 parça gemi ile getirilen zahireyi askere dağıttı ve karşı yakaya Ciğerdelen'e atılan köprüyü Kadızade İbrahim Paşa'ya tamamlattırarak Uyvar'a doğru yola çıktı. Ertesi yıl sadrazamın Raab bölgesinde bulunmasından faydalanan Avusturyalılar, Litra Kalesi'ni işgal ettikten sonra oradan hareket ederek Ciğerdelen'i yakmışlar ve Estergon Kalesi'ni de on gün top ateşi altında tutmuşlardı. Fazıl Ahmed Paşa Budin'e giderken Estergon önüne gelmiş ve düşmanın yaptığı tahribatı onarmak zorunda kalmıştır. 1683 yılında ise, Charles de Lorraine komutasındaki Avusturya ve müttefik orduları, çekilmekte olan Kara Mustafa Paşa'yı izlemeye başlamışlardı. Ancak, kış yaklaşmakta olduğundan Estergon üzerine yönelmişlerdi. Estergon'un yardımına gelen Budin Beylerbeyi Kara Mehmed Paşa'nın Ciğerdelen'de yenilgiye uğraması Estergon'un akibetini tayin etmişti. Kara Mehmed Paşa, bir kısım birliklerini Estergon'da bırakarak Tuna üzerindeki köprüyü de attıktan sonra Budin'e çekilmişti. Ancak, Estergon Kalesi'ne kapanan Osmanlı askerinin morali de gerek Viyana gerek Ciğerdelen bozgunları yüzünden tamamen çökmüştü. Düşman, tahrip edilen köprüyü onarmış ve Estergon yakasına geçmişti. Bu sırada Osmanlılar tarafından hiçbir müdahalede bulunulmamıştı. Böylece 30 Ekim 1683 tarihinde Estergon kuşatması başladı. Estergon üzerine açılan topçu ateşi, şehirde bazı yerlerin çökmesine sebep oldu. O sırada Charles de Lorraine elinde esir bulunan Midillili Mustafa Paşa ile Binamaz Halil Paşa'yı araya koyup kalenin teslimi için görüşmelere başlanılmasını istemişse de bu paşalar teklif edilen görevi kabul etmemişlerdi. Bunun üzerine düşman komutanı, kale muhafızı Kürt Deli Bekir Paşa'ya teslim olması için haber göndermişti. Kaledeki asker savaşa taraftar olmadığından Bekir Paşa ister istemez Avusturyalıların teklifini kabul etmek zorunda kaldı. Bekir Paşa, kadın ve çocukları Avusturyalıların verdiği gemilerle Peşte'ye gönderdikten sonra kendisi de yanında Arslan Mehmed Paşa, Zağarcıbaşı Arnavud Mehmed Ağa, Sansuncubaşı Gürcü Süleyman Ağa, Zemberekçibaşı Pabucubüyük Mehmed Ağa gibi komutanlar ve asker olduğu halde Budin'e geldi. Estergon'un böylece hiçbir savaş yapılmadan teslim edilmesini padişah büyük bir asabiyetle karşıladı ve bunda suçlu olan komutanların hepsi Kara Mehmed Paşa'ya gönderilen bir emir üzerine öldürüldü. Böylece Estergon Kalesi'nin 140 yılı bulan Osmanlı tarihi bu suretle kapanmış oluyordu.