Barbaros'un son büyük seferidir. Bundan sonra daha çok tersane isleriyle meşgul olan Barbaros, 6 Cemaziyülevvel 953 (5 Temmuz l546 )'da kısa bir hastalıktan sonra vefat eder. Cenazesi, sağlığında Beşiktaş'ta yaptırdığı medresenin yanındaki türbesine defnedilir sözü ölümüne tarih olarak düşürülmüştür. Tabir yerinde ise çekirdekten yetişme diyebileceğimiz bir denizci olan Barbaros Hayreddin Pasa zamanında Osmanlı denizciliği, gücünün zirvesine ulaşmıştı. Onun mektebinde (ekol) yetişen değerli denizciler ve teşkilâtlı tersane sâyesinde bu güç varlığını bir süre daha devam ettirmiştir. Nitekim Piyale Paşa'nın kaptan-i deryalığa getirilmesi ile Turgut, Uluç Ali, Hasan ve Salih Reis'lerin de bulunduğu Osmanlı donanması Akdeniz'de güç ve varlığını devam ettirdi. l55l senesi baharında hazırlanan 90 kadırgalık bir Osmanlı donanması, Sinan Pasa idaresinde Egriboz'da bulunan Turgut Reis ile birleşerek l4 Temmuz'da Malta önlerine gelip oradan da Trablusgarp'a hareket eder. Buranın, l530'da Malta'ya yerleşmiş bulunan Saint Jean şövalyelerinin elinde bulunması, çevredeki Müslüman halkın mücadelesine sebep olmuş, hatta bunlar, Kanunî'ye müracaatla yardim bile istemişlerdi. Bunun üzerine Kanunî, Enderûn ağalarından Murad'ı buraya göndermişti. Sinan Pasa, Trablusgarp önlerine gelince Murat Ağa ile irtibat kurarak şehri kuşatır. Nihayet l3 Ağustos'ta şehir teslim olarak idaresi Murad'a verilmişti. Turgut Reis ise Karlıeli Sancakbeyliğine getirilmişti. Osmanlı donanması l552 senesi ilkbaharında Kaptan-i Derya Sinan Pasa komutasında Bati Akdeniz seferine çıkar. Donanma, Fransa Kralı II. Henri'nin, Şarlken ile aralarında meydana gelen düşmanlık yüzünden Osmanlılar'dan yardim istemesi üzerine ikinci defa olarak Fransa'ya yardıma gidiyordu. Bu sefere Karlıeli sancakbeyi Turgut Reis de katılmıştı. Fransa elçisi Daramon da üç gemi ile Osmanlı donanması ile beraberdi. Başlangıçta Fransa'nın yardim talebini kabul etmeyen Kanunî, daha sonra Avusturya ile aralarındaki nazik durum karsisinda Fransa'ya yardıma karar verir. Karlıeli Beyi Turgut Reis, Sicilya kıyılarını vurmaya memur edilmişti. Donanma İtalya sahillerini dolaşarak Napoli'ye gelir. Orada Fransız donanması beklenir. Fakat beklenilen donanma gelmeyince yolda rastlanılır diye bir müddet kuzeye doğru seyredilir. Bu sırada Andrea Doria'nın Napoli tarafına geçeceği haber alınarak Turgut Reis'in tavsiyesiyle Ponza adaları tarafında pusu kurulur. Pusuya düşürülen Andrea Doria yenilerek Sardunya adasına doğru kaçar. 5 Ağustos l552'de cereyan eden bu hadisede Doria'nın 7 gemisi zapt edilir.