Nahçıvan Seferi Osmanlı orduları çekildikten sonra Şah Tahmasb, l550 yılı baslarında Şirvan'ı yeniden ele geçirmişti. Ayni yılın Mayıs'ında Özbek hükümdarı Abdüllatif Han ile Şehzâde Barak Han'ın Amuderya'yı geçip Horasan'a akın etmeleri üzerine Tahmasb, Kazvin'den Sultaniye yaylaklarına vararak hazırlıklara başlamıştı. Bu arada Ubeyd Han oğlu Abdülaziz Han'ın ölüm haberini alan Özbek Hanları, onun ülkesi Buhara'yı ele geçirmek üzere geri dönmüşlerdi. Bu yüzden Özbeklerden yana ferahlayan Şah, Tebriz'e ve oradan kışlamak üzere Karabağ'a gelir. 958 (M. l55l) yazında Şirvanşahlardan Hasan Bey'in oğlu Derviş Mehmed Han'ın ülkesi olan Seki'yi de istila eder.Bu sıralarda Erzurum Beylerbeyliğine getirilen eski Van Beylerbeyi İskender Pasa, Gürcü Atabeylerinin elinde kalan son yerlere akınlar düzenleyerek l55l Mayıs'ında Ardanuç'u almış ve burayı bir sancak merkezi haline getirmiştir. İskender Pasa, Ardanuç'ta Akkoyunlular dan kalma eski bir câmiin kalıntılarını onarttırarak, buraya bir boyahane ile 6l dükkânı vakfeyle mistir. Böylece sancak merkezi haline getirilen bu kasabanın kısa zamanda İslâmlaşmasını da sağlamıştı. İskender Paşa'nın Ardanuç'u fethettiğini duyan II. Keyhüsrev, Şah Tahmasb'dan yardım isteyince o da İskender Pasa üzerine yürür. Bununla beraber kisin yaklaşması üzerine bir sonuç alamadan Karabağ'a döner. Tahmasb, daha sonra ordusunu dört kola ayırarak Osmanlı topraklarını işgale baslar. Erzurum'da İskender Paşa'yı sıkıştıran Tahmasb, Ahlât ve Van civarını yakıp yıkar. Bu arada Ahlât'ı ele geçiren Şah, burada büyük bir katliam yaptırır. Erciş ve Bargiri (Muradiye) de zapt eden Safevîler, l553 baharına kadar Doğu Anadolu'da tahrip ve öldürme faaliyetlerine devam ederler. Bu hâdiseler Kanunî'yi, Erdel harekâtını durdurup, yeniden doğu seferine çıkma zorunda bırakır. Bu sebeple derhal sefer hazırlıklarına başlayan Kanunî, Rumeli askerini Sokullu Mehmed Pasa komutasında Anadolu'ya gönderir. Vezir-i Azam Rüstem Pasa da yeniçeri ve bölük halkıyla İstanbul'dan hareket eder. Rüstem Pasa, Ankara'ya geldiğinde Kanunî'nin büyük oğlu ve tahtın en kuvvetli adayı olan Amasya Sancakbeyi Şehzâde Mustafa hakkında bazı haberler gönderme ihtiyacını duyar. O sıralarda 38 yasında bulunan Şehzâde Mustafa, Kanunî'nin büyük oğlu olması hasebiyle taht vârisi olabilecek durumdaydı. Halbuki oğullarından birinin veliahda olarak tahta geçmesini arzu eden Hürrem Sultan, ona karsı pekiyi düşünmüyordu. Bu yüzden Şehzâde Mustafa gözden ve teveccühten uzak tutuluyordu. İlim ve marifette de kudretli olan Şehzâde Mustafa diğer Şehzâdeler tarafindan da kıskanılmakta idi. Buna karşılık asker de kendisini çok seviyordu. Şehzâde Mustafa da, artik babasının yaslandığını, sefere iktidarının bulunmadığını, bu sebeple Rüstem Paşa'yı doğu seferi ile görevlendirdiğini, bunun da kendisine düşman oldugunu, şâyet bunu yok ederse kendisine taht yolunun açılacağı gibi telkinlere kapılarak saltanat davasına sürüklenmişti. Rüstem Pasa ise sevmediği ve muhalif oldugu Mustafa hakkında Kanunî'ye mektuplar göndermişti. Bunun üzerine Rüstem Paşa'yı geri çağırtan Kanunî, bizzat sefere çıkmaya karar verir. l2 bin civarındaki yeniçeri, l8 Ramazan 960 (28 Ağustos l553) 'ta İstanbul'dan Üsküdar'a geçen Kanunî'yi, büyük bir merasimle karsilar. Kanunî, yanında oğlu Cihangir bulunduğu halde 22 Eylül'de Bolvadin'e gelir. O, kendisine âsi rakip olacak diye tanıtılan büyük oğlu Amasya Sancakbeyi Şehzâde Mustafa'yı da sefere katılmak üzere yanına çağırtır. 26 Şevval 960 (5 Ekim l553) günü Konya Ereğlisi civarında babasına yetişen Mustafa, sairlerin tarih ibâresinde belirttikleri "Meir-i Rüstem" ( = 960 yılı) yüzünden o gün Pâdişah'ın emriyle çadırında boğdurularak cenazesi Bursa'ya gönderilir. Rüstem Pasa da sadaretten azledilerek yerine Kara lakaplı II. Vezir Ahmed Pasa getirilir. Hürrem Sultan ve Rüstem Paşa'nın işbirliği ve hileleri ile 6 Ekimde meydana gelen bu elim hâdise, halk arasında büyük bir infiale sebep olmuştu. Bunun için Kanunî, sefer arifesinde nahoş bir olaya sebebiyet vermemek için Rüstem Paşa'yı azletmek zorunda kalmıştı. Şehzâdenin ölümü, kendisini candan seven Anadolu halkını yaraladığı gibi, nimetleriyle perverde olan yüzlerce bilgin, sair, sanatkâr ve şeyh de bu beklenmedik ölüme ağlıyorlardı. Bu arada Kanunî'nin sütkardeşi olan Mehmed Çelebi, olaydan iki sene sonra Pâdişah İran seferinden İstanbul'a dönünce, Şehzâde Mustafa'ya kıydığı için yüzüne karsı ağır sözler söylemişti. Şehzâde'nin, iftiraya kurban gittiği kanaati, devletin tamamında ve hatta bütün dünyada hâkim olmuştu. Burada suna dikkat çekmeliyiz ki, Nahçıvan seferinden önceki 2. İran sefer-i hümayûnunda Kanunî ile Şehzâde, karşılıklı görüşüp dertleşmişlerdi. Bu mülakatta Kanunî, oğlunun yüzüne karsı hakkındaki ithamları sıralamış, fakat Şehzâde'nin cevapları karsisinda kendisine hak vermişti. Ama bu sefer, yani ölümünden önce meydana gelecek olan son karsılaşmada Şehzâde, daha bebesiyle görüşme imkânı bulamadan öldürülmüştü. Gerçi Şehzâde Mustafa, aleyhindeki havanın ağırlığını biliyordu. Hatta ikinci vezir Ahmed ile üçüncü vezir Haydar Paşalar, bir bahane uydurup Amasya'dan gelmemesi için kendisine haber göndermişlerdi. Fakat Şehzâde böyle bir yolu tutmaya tenezzül etmedi. Zira babası ile yüz yüze geldiklerinde onu ikna edeceğine kani idi. Halk ve asker tarafindan sevilen Şehzâde Mustafa'nın katli, halkın üzüntüsüne sebep olmuştu. Bu bakımdan birçok sair Rüstem Pasa, Hürrem Sultan ve hatta Kanunî'yi yeren şiirler kaleme almışlardır. Bu mersiyelerden en çok bilinen ve yaygın olanı sancakbeyi rütbesinde bir asker olan büyük mesnevi sairi Taslıcalı Yahya Bey'indir. Yahya Bey, 7 bend ve 42 beyit tutan ve klasik Türk şiirinin mersiye vâdisindeki Şaheserlerinden biri olan bu çok cesurca yazılmış olan manzumesinde Rüstem Paşa'ya şiddetle çatmaktadır. Esasen "Meir-i Rüstem = Rüstem'in hilesi" terkibi de Şehzâde'nin katline tarih (H. 960 = M. l553) olarak düşürülmüştü. Bu eserinde Yahya Bey, bütün ordunun hislerine tercüman olarak Rüstem Paşa'nın idamını açıktan açığa istemişti. Büyük tarihçi Âlî (Gelibolulu Mustafa Âlî) Yahya Bey'e: "Gazab-i Pâdişahîden havf etmedin (korkmadın mı) mi ki, böyle nazma cüret ettin?" diye sorunca o da: "Şehzâde'nin firakı beni mecnun ve mecbur etmiş idi" der. Yahya Bey, Türk fikir hürriyetinin âbidelerinden olan bu eserinde Pâdişahi da tenkid etmekle beraber "nizâm-i âlem"i muhafaza etmek için hükümdarın aleyhinde daha fazla ileri gitmemiştir. Bununla beraber Rüstem Pasa, gerek kendisine, gerekse Kanunî'ye çatıldığı için şikâyette bulunarak Yahya Bey'in cezalandırılmasını istemişti. Fakat Kanunî "Bu makulelere kulak tutma ve intikam kasdin etme" diyerek kendisini dahi tenkid etmiş olan Yahya Bey'i, himaye etmiş ve makul tenkid hürriyetine saygısını göstermiştir. Bundan başka, birçok sair, halkın bu konudaki hislerine tercüman olacak sekilde şiirler kaleme almışlardır. 8 Kasım'da Haleb'e ulasan Kanunî, burada ikinci bir acı ile sarsılır. Bu acı, ağabeyinin öldürülmesinden müteessir olan Cihangir'in hastalığının iyice ilerlemesinden sonra 20 Zilhicce (27 Kasım)'da vefat etmesiydi. Peçevî'nin ifadesine göre Cihangir, Şehzâdelerin en küçüğü oldugundan dolayı Pâdişah tarafindan çok seviliyordu. Doktorların bütün gayret ve çabaları, Şehzâdenin hastalığına ve sonunda da ölümüne mani olamadı. Cenaze Namazı Haleb'de kılındıktan sonra ne'si İstanbul'a gönderilir. Kanunî, iki oğlunun verdiği acıyı hafifletmek ve biraz olsun avunabilmek için, Haleb, Sam ve Kudüs'te bozulan düzeni yeniden tanzim edip yerine getirmek ve vakıfları geliştirmekle uğraşır. Kişi Haleb'de geçiren Kanunî, 6 Camaziyelevvel 96l (9 Nisan l554) günü Halep'ten çıkıp şehrin önündeki Gök meydan'da ordugaha geçen Kapıkulu çerisi ile ilerleyen Kanunî, 23 Camaziyelevvel (26 Nisan)'da daha önceden gönderilen usta ve isçiler tarafindan kurulmuş bulunan Birecik köprüsünden geçerek Urfa'ya, oradan da Diyarbekir'e gider. Burada yapılan divanda askerin Erzurum'da toplanması kararlaştırılır. Kendisi de Erzurum'a doğru yola çıkar. Tahmasb ise, daha önce yaptıklarını bir bakıma tekrarlayarak pasif savunmasını sürdürür. Ayrıca, daha Kanunî ve ordusu yetişmeden Hakkari, Gevaş, Van ve Adilcevaz taraflarını yağmalattığı gibi yolların üstündeki her şeyi de yakıp yıktırır. 5 Temmuz'da Kars ovasına gelen Kanunî, Tahmasb'e bir mektup göndererek onu savaşa davet eder. Mektubunda, Rafizîlik'ten ve halkın mallarını yağmalamaktan vazgeçmesini, şayet bütün korkusu top ve tüfek ise bunları bırakabileceğini, savaşmak için sadece kılıcın da yeterli olacağını bildirmişti. Bu sıralarda Tahmasb, Nahçıvan bölgesinde bulunuyordu. Kanunî'nin mektubunu aldığı zaman ülkesi yer yer Osmanlı kuvvetleri tarafindan tahrib ediliyordu. Kanunî, mektubunda Osmanlı ulemasının verdiği fetvaları nakl ederek onu Hz. Peygamberin şeriatına davet ediyordu. Bu arada Kanunî, l7 Saban 96l (l8 Temmuz l554)'da Revan'a, daha sonra Nahçıvan'a ulaşır. Ancak çevrenin âdeta çöle dönmüş oldugunu görür. Çevredeki saray ve konaklar da Osmanlı ordusu tarafindan yağma edilir. Böylece Safevî tahribinin öcü alinmiş oluyordu. Tahmasb ise yine Osmanlı ordusunun önüne çıkmaktan çekiniyordu. Kanunî daha ileri gitmeyerek geri dönme kararı alır. Hazırlıklar başladığı sırada Osmanlıların bazı kuvvetleri ile Safevî kuvvetleri arasında çarpışmalar meydana gelir. Bu çarpışmalar sonunda Safevî kuvvetleri dağıtılır. Bundan sonra Osmanlı ordusu geri dönerek 6 Ağustos'ta Beyazıt'a gelir. Bu esnada Şah'ın mektubunu taşıyan bir elçi gelir. Tahmasb'in, Vezir-i Azam Ahmed Paşa'ya hitaben yazdırdığı bu mektupta Pâdişah, Şark'a on defa gelse bile karsısına çıkılmayacağı belirtiliyordu. Bundan sonra gelen mektuplarda da barış isteniyordu. Osmanlılar'ın karsı cevabi, kendi ülkesinde rahat oturup, fitne ve fesada karışmaması seklinde idi. Bundan başka Kanunî, Safevîler'in kutsal sayılan yerlerinden olan Erdebil ve Tebriz'i tahrib tehdidinde bulunmuştu ki bu, Safevîleri büyük bir telaşa düşürmüştü. Gerçekten, Osmanlı hükümdarının kuvvetlerini dağıtmadan serhadda kışlayıp ertesi sene Safevîler'in mukaddes şehri ve aile ocağı olan Erdebil üzerine yürüyüp tahrib edeceği yolundaki tehdidi, Tahmasb'i barısı sağlayıp sulh yapmak üzere kesif bir siyasî faaliyet göstermeye zorlamıştı. Nitekim Osmanlı ordusu, Eleşkirt'e vardığı zaman Tahmasb'in elçisi ile yeni bir mektubu gelir. Aradaki düşmanlığın kaldırılması ve barisin gerçekleşmesini sağlayacak olan bir mütarekenin kabulünü uygun karşılayan Kanunî, Şah'ın elçisine ayrıca cevabî bir mektup verir. Kanunî'nin kişi geçirmek üzere Amasya'ya hareketi ve burada beklemesi, baharda Osmanlı ordusunun tarar harekete geçeceğini ve Erdebil ile Tebriz'in tahribi yolundaki tehdidin ciddi oldugunu ispatlamış; Tahmasb'i barış hususunda yeniden harekete geçmeye mecbur bırakmıştır.