İlk Osmanlı-Memluk harbi, 1485'te patladı ve 6 yıl sürdü. Savaşın görünürdeki sebebi 1485 yılında Türk hacılara taarruz ve İstanbul'a gönderilen Behmeni hediyelerine geçici olarak el konulmasından ibarettir. 2 Mart 1482'de Güney Hindistan Türk imparatorluğu tahtına babasının yerine oturan Mahmut Şah Behmeni, Sultan Bâyezid'e içlerinde değerli mücevherler bulunan hediyeler göndermişti. Mısır gümrük idaresi, sonradan göndermelerine rağmen bu hediyeleri el koydu. Armağanlar İstanbul'a gönderilmek üzere yola çıktığında Osmanlı Memluklulara savaş açmıştı bile. Diğer sebebi ise, her yıl Hicaz'a giden Türk hacılarının, Bedevi Araplar tarafından saldırı ve yağmaya uğramaları idi. İstanbul, Kahire'ye, Hac yollarının güvenliğini sağlayamadığından notalar göndermiş, fakat Memluklular geçim kaynağı yağma olan Bedevilere bir türlü mani olamamışlardı. 1485 senesinin Mayıs ayında savaş başladı. Fatih'in vefatından 4 yıl sonra başlayan savaş hiçbir zaman topyekûn bir muharebe şeklinde gerçekleşmedi. İki imparatorluk hiçbir zaman tüm ordularıyla karşı karşıya gelmedi. Ne Osmanlılar ne de Memluklular birbirilerinin topraklarını ilhak etme niyetinde değildiler. Harp iki ülke toprakları arsında tampon bölge mahiyetindeki Çukurova ve Dulkadiroğlularının toprakları üzerinde gerçekleşe vuruşmalar seviyesinde kalmıştır. Karagöz Mehmet Paşa komutasında ki Osmanlı Ordusu'nun taarruzu ile savaş fiilen başladı. Karagöz Mehmet Paşa Gülek Boğazı'nı geçerek Çukurova'ya girdi. Böylece Osmanlı Türkleri ilk defa Adana'yı işgal ettiler. Mehmet Paşa güneye yönelerek Tarsus'u da aldı. Akdeniz sahiline kadar inince Çukurova'nın da Osmanlı hâkimiyetine geçtiği sanıldı. Zaten burası Memlukluların bizatihi toprakları değildi. Onların idaresindeki Ramazan Beyliği'ne bağlıydı. Sonra Karagöz Mehmet Paşa İstanbul'a göndü ve sancak beyi oldu. Bu arada Memluk ordusu Çukurova'ya doğru yola çıkmıştı. Memluklular önce Osmanlı'ya tabi Dulkadir Beyliği'nin topraklarına girdiler. II. Bâyezid'in damadı olan Dulkadir Beyi Alâuddevle Bozkurt Bey kayınpederinden acil yardım istedi. Kayseri Sancak beyi Yakup Bey ordusu ile yardıma geldi ve Memluk ordusunu yendi. O dönemlerde Memluk idaresinde bulunan Malatya önlerine kadar gelen Yakup Bey'i Memluk Başkumandanı Özbek Bey pusuya düşürdü ve Osmanlı birliğini imha etti. Karşı koyacak bir ordu olmaması nedeniyle Özbek Bey rahatlıkla Çukurova'ya girdi. Adana ve Tarsus sancak beylerinin şehit oluncaya kadar mukavemet göstermelerine rağmen Memluklular Osmanlıları Torosların gerisine atmayı başardı. 1486 Ocağında Anadolu Beylerbeyi Hersekzade Ahmet Paşa, Çukurova'yı tekrar almak için Gülek Boğazı'nı geçerek Memlukluların önüne çıktı. Fakat mağlup olarak esir düştü. Bir yıllık esaret hayatından sonra serbest bırakılan paşa İstanbul'a döndü. Memluk sultanı Kayıtbay savaşın sona ermesi için barış teklifi yapsa da kaybetmeye alışık olmayan Osmanlı devlet adamları sulha razı olmadılar. 1487'de bu sefer bizzat Sadrazam Damat Koca Davut Paşa Çukurova için Memlukluların üzerine yürüdü. Kendisi İçel'e geçerken Rumeli Beylerbeyi Ali Paşa'yı Tarsus'un üzerine gönderdi. Denge savaşı böyle devam ederken II. Bâyezid Memluklarla olan savaş döneminde o zamanlar Venedik'e bağlı olan Kıbrıs'ın Magosa limanına donama göndermek isteğini Venedik'e bildirdi. Memluklarla savaşı göze alamayan Venedik bu isteği nazikçe geri çevirdi. 1488 yazının müthiş sıcağında Osmanlı Ordusu Vezir Ali Paşa kumandasında yine Çukurova'daydı. Adana, Tarsus, Kozan başta olmak üzere Çukurova'yı ele geçirdi. Memluk başkumandanı Özbek Bey yine yetişi ve 16 Ağustos 1488'de Ağa çayırı Meydan Savaşı'nda Osmanlıyı yendi. Yine Çukurova'yı Osmanlılardan temizlemeye çalışan Özbek Bey 7 aylık kuşatma neticesinde Adana'ya girdi. Bu savaşa katılan Paşalar bozgundan mesuliyetleri nedeni ile azledildiler. Bu olaylar olurken Osmanlılardan ümidine kesen II. Bâyezid'in damadı Dulkadir Beyi Alâuddevle Bozkurt Bey Memluklara yanaştı. Bunun üzerine azledilen Bozkurt Bey'in yerine kardeşi Şah Budak Bey tayin edildi. Elbistan yakınlarında ağabeyi ile yaptığı savaşı kaybeden Budak Bey esir düştü. Kahire'ye gönderilerek idam edildi. 1490'da Kayseri'yi kuşatan ve Karaman'a kadar Osmanlı topraklarını çiğneyen Özbek Bey'in üzerine yine Hersekzade Ahmet Paşa gönderildi. Kayseri yakınlarında Osmanlı Ordusunu bir kere daha yenen Özbek Bey, Ahmet Paşa'yı yine esir alarak Kahire'ye gönderdi. Savaşlar daha çok Memlukluların lehine geçse de iki devlette tam bir sonuç alamamıştı. Memluk komutanı Özbek Beyin büyük ün kazanmış ve adı Kahire'de ki Özbekiye semtine verilmiştir. Bu son mağlubiyet üzerine Sultan Bâyezid bir sefer-i hümayun başlatmayı düşünmüş ve bu Sultan Kayıtbay'ı çok endişelendirmişti. Zira topyekûn bir savaşta tarihte Osmanlı Devleti 'ni sadece Timur yenmişti. Bunun üzerine barış teklifinde bulunacaktı. Fakat bizzat sulhu gururuna yediremeyen ve böyle bir sulhta Osmanlının aşırı isteklerinden korkan Sultan başka bir Müslüman ülke olan Tunus hükümdarı III. Sultan Yahya'yı araya sokmuş ve iki ülkede savaşın başındaki hâli kabul etmiştir. Yani iki ülkede aldığı toprakları iade etmişti. Böylece 6 sene zarfında bir kaç kez ele geçirdikleri Çukurova'yı elde edemeyen Osmanlı bir müddet sonra Cem Sultan'ın kızı ile yeni Memluk sultanı Sultan Nasır Muhammed'i evlendirmek suretiyle sulhu güçlendirmiştir. Bu savaş neticesinde yıllardır dost olan dindaş ve soydaş olan iki ülke arasında çatışma sürece başlamıştır.