Barbaros'un Fransa'ya yardim Seferi Kanuni Sultan Süleyman, l54l yılında Macaristan seferine çıkarken Barbaros'u da yetmiş gemiden müteşekkil bir donanma ile Adriyatik sahillerinin muhafazası ile görevlendirmişti. Bu sıralarda Şarlken, Cezayir üzerine yürümek niyetinde idi. Daha önce de temas edildiği gibi Barbaros Hayreddin Pasa, Osmanlı donanması kaptan-i deryası olmakla birlikte ayni zamanda Cezayir Beylerbeyliğini de uhdesinde bulundurmaktaydı. İstanbul'da bulunduğu sıralarda yerine evlatlığı Hasan'ı vekil olarak bırakmıştı. Hasan, Sicilya'dan Cebelitarık'a kadar Avrupa sahillerini tehdide ediyor ve yenidünyadan taşınan kıymetli malları ele geçiriyordu. Bu tehdide ve tehlikeye bir son vermek isteyen Şarlken, bizzat kendisinin basında bulunduğu ordusu ile Cezayir üzerine yürüme kararı alır. 65 parça kadırga, 400'e yakin nakliye ve yelkensiz gemi ile Cezayir üzerine hareket eder. Imparatorun da yer aldığı Doria idaresindeki donanma, 20 Ekim l54l'de Cezayir sahillerine gelir. Böylece yirmi beş bin kişilik bir kuvvetle Cezayir kuşatılır. Ancak Cezayir kalesindeki Hasan Ağa'nın, az sayıdaki kuvvetinin büyük direnişi ve hava şartlarının elverişsizliği yüzünden Şarlken, Cezayir önlerinde büyük bir hezimete uğrar. Imparator, fırtına yüzünden çoğu batmış bulunan donanmasını güçlükle toparlayarak İspanya'ya dönebilir.
Lütfi Paşa'nın, "Melun Ispanya Kralı" diye isimlendirdiği Şarlken'in bu seferinde 80 pâre kadırga ile 200 parça karavele, kalçete ve kayıklarla toplam 500 kadar gemi ile Cezayir'e gelip Hasan Ağa'ya teslim olmaları için bir mektup gönderdiğini ve fakat bunun reddedildiğini nakleder. Cezayir'de basına gelen bu bozgundan sonra Şarlken, Fransa Kralı I. François ile yeniden mücadeleye girişir. Zaten tek basına Şarlken ile basa çıkamayacağını anlamış bulunan François, Preveze Zaferi'nden sonra yeniden Osmanlılar'a yaklaşmak istiyordu. Bu sebeple Osmanlılar'dan yardim talebinde bulunur. Basından beri Fransizlar'la is birliğinden yana olan ve l532'de I. François ile ilişki kurmuş bulunan Barbaros'un da uygun görmesiyle Akdeniz'de Şarlken'e bağlı bulunan yerlere karsı ortak bir harekete karar verilir. Böylece, Fransa'ya yardim kararı alınır. Bu karardan sonra Barbaros, Fransız donanması ile birlikte müstakil bir harekâta memur edilir. 28 Mayıs l543'te yanında Fransız elçisi oldugu halde İstanbul'dan hareket eden Barbaros, ll0 gemilik filosuyla Massına, Reggio ve Ostia gibi İtalyan sahillerini vurduktan sonra 20 Temmuz'da Marsilya önlerine geldiğinde burada törenlerle karşılanır. Burada, Fransız donanmasının hazırlıklarının tamamlanmasından sonra 30 gemilik Fransız donanması ile müştereken Şarlken'in müttefiki ve Savoi Dükü olan Charles'in elinde bulunan Nice'i muhasara eder. Şehir, 20 Ağustos'ta ele geçirildiği halde, Fransızların gevşekliği ve iki yüzlü davranmalarından dolayı iç kaleyi fethe lüzum görmediği ve Fransızların bu tavrına çok kızdığı için Barbaros, kuşatmaya son verir. Bundan sonra Türk donanmasının kişi Toulon'da geçirmesi uygun görülür. Fakat altı ay kadar Güney Fransa'da kalan Barbaros, François'in, Şarlken ile anlaşması karsisinda İstanbul'a dönmek zorunda kalır. Dönüş sırasında da Cenova'da esir bulunan Turgut Reis'le birlikte orada esâret hayati yasayan birçok Müslüman ve Türk esiri de kurtarır. O, Cenova'daki Müslüman esirleri kurtardıktan başka, oradan da birçok esir ve ganimet alıp l544 senesinin yaz aylarında İstanbul'a döner. Kanunî tarafindan büyük deniz gazasının kahramanı sıfatıyla kabul edilerek iltifatlara mazhar olur.